אינסולין, אחת התרופות המצילות-חיים החשובות בהיסטוריה, הוא פפטיד. הסיפור המדעי מאחורי הגילוי, ההנדסה הגנטית, ומה זה מלמד אותנו על מחקר פפטידים.
מיליוני אנשים בעולם מזריקים אותו לעצמם כל יום, לפעמים כמה פעמים ביום, כבר יותר ממאה שנה. הוא נמכר בכל בית מרקחת, מופיע בכל ספר לימוד ברפואה, ונחשב לאחת התרופות המצילות-חיים החשובות בהיסטוריה. ובכל זאת, מעטים עוצרים לחשוב על מה שהוא בעצם, מבחינה כימית: אינסולין הוא פפטיד. אותה משפחת מולקולות שעליה אנחנו כותבים כאן שוב ושוב. לא תרופה "אחרת", לא קטגוריה נפרדת. פפטיד, בדיוק כמו כל השאר, רק כזה שכבר עשה את הדרך המלאה מהמעבדה עד למרפאה.
הסיפור של איך זה קרה הוא אחד הסיפורים המרתקים ביותר במדע המודרני, וגם ההוכחה הכי טובה שיש לכך שפפטידים הם לא "עוד תחום מחקר גבולי", אלא הבסיס לחלק מהישגי הרפואה המשמעותיים ביותר שיש.
מבחינה מבנית, אינסולין מורכב משתי שרשראות חומצות אמינו קצרות המחוברות זו לזו בקשרי גופרית (disulfide bonds): שרשרת אחת בת 21 חומצות אמינו, ושרשרת שנייה בת 30. יחד, זה 51 חומצות אמינו בלבד, מה שממקם את אינסולין בדיוק על הגבול שבין "פפטיד" ל"חלבון קטן", גבול שממילא לא תמיד חד בספרות המדעית. מבחינה פונקציונלית ומבחינת אופן הייצור הביולוגי שלו בגוף, אינסולין מסווג כהורמון פפטידי (Peptide Hormone), אותה קטגוריה בדיוק שבה נמצאים פפטידי מחקר רבים שנסקרים באתר הזה. הרחבנו על ההבדל בין פפטיד לחלבון, ועל מה שהופך פפטידים לכלי מחקר כל כך מבוקש, במדריך הפפטידים המקיף שלנו.
עד תחילת שנות ה-50 של המאה הקודמת, אף אחד לא ידע בוודאות אם לחלבונים יש בכלל רצף חומצות אמינו קבוע ומסודר, או שמא הם מבנים אקראיים יחסית. התשובה לשאלה הזו הגיעה דווקא מאינסולין. הביוכימאי הבריטי פרדריק סנגר בחר בו כמושא מחקר, בין השאר כי הוא היה זמין יחסית בכמויות טהורות. ב-1951 פרסם סנגר, יחד עם הנס טופי, את פענוח הרצף המלא של אחת משתי השרשראות של אינסולין.1 שנתיים לאחר מכן, ב-1953, הוא פרסם עם השרשרת השנייה.2 זו הייתה הפעם הראשונה אי פעם שהרצף המלא של חלבון כלשהו פוענח במלואו, הישג שהוכיח סופית שלחלבונים יש רצף מוגדר וקבוע, לא מקרי, ופתח את הדלת לכל תחום הביוכימיה המבנית המודרנית. ב-1958 קיבל סנגר על כך את פרס נובל לכימיה, הראשון משני פרסי נובל שיזכה בהם לאורך הקריירה שלו.
במשך כמעט שישים שנה, אינסולין לטיפול בסוכרת הופק מלבלב של פרות וחזירים. זה עבד, אבל לא בלי מחיר: אינסולין מן החי דומה לאינסולין אנושי אך לא זהה לו לחלוטין, ואצל חלק מהחולים גרם לתגובות חיסוניות לאורך זמן. הפתרון הגיע ב-1978, כשקבוצת מדענים בחברת Genentech הצליחה לעשות משהו שלא נעשה קודם: הם בנו מלאכותית את הגנים לשתי השרשראות של אינסולין אנושי, השתילו אותם בחיידקי E. coli, וגרמו לחיידקים עצמם לייצר את הפפטיד האנושי המדויק. התוצאות פורסמו ב-1979 בכתב העת היוקרתי Proceedings of the National Academy of Sciences.3 ב-1982 אושר Humulin, השם המסחרי לאינסולין הרקומביננטי הזה, לשימוש בארה"ב, והפך לתרופה הראשונה בהיסטוריה שיוצרה באמצעות הנדסה גנטית ואושרה לשימוש קליני. זו הייתה נקודת המפנה שהראתה לעולם שאפשר "לגדל" פפטידים מדויקים בתוך חיידקים, במקום להסתמך על מיצוי מבעלי חיים, עיקרון שממשיך להניע חלק ניכר ממחקר הפפטידים גם היום.
אינסולין לא נכנס לתאים כדי "לעשות את העבודה" בעצמו. הוא נקשר לקולטן ספציפי (Insulin Receptor) שיושב על פני התא, ומפעיל שרשרת איתות פנים-תאית שגורמת לתא להעביר נשאי גלוקוז (GLUT4) אל פני הממברנה שלו, כדי שיוכל לספוג סוכר מהדם. זהו בדיוק אותו העיקרון שמסביר למה פפטידים בכלל נחשבים כלי מחקר כל כך מדויק: מולקולה קטנה שנקשרת לקולטן אחד ומפעילה תגובה ממוקדת וברורה, בלי "רעש" מיותר על מסלולים ביולוגיים אחרים.
אינסולין הוא לא סתם עוד דוגמה. הוא ההוכחה החיה לכך שפפטידים, כקטגוריה כימית, כבר עברו את המבחן הכי קשה שיש: עשרות שנים של שימוש נרחב, ביטחון, ותועלת מוכחת. זו הסיבה שהתחום ממשיך למשוך כל כך הרבה תשומת לב מחקרית, מ-BPC-157 ועד רטטרוטייד: לא כי מדובר ב"אופנה", אלא כי המשפחה הכימית הזו כבר הוכיחה את עצמה בגדול. אפשר לקרוא עוד על ההיסטוריה והמאפיינים של פפטידי מחקר במדריך הפפטידים שלנו.
האם אפשר לרכוש אינסולין באתר הזה?
לא. אינסולין הוא תרופה מרשם מאושרת, ואינו חלק מהקטלוג שלנו. המאמר הזה נכתב למטרות מידע כללי והיסטוריה מדעית בלבד, ואינו מהווה ייעוץ רפואי או המלצה טיפולית.
האם אינסולין נחשב פפטיד או חלבון?
מבחינה טכנית הוא נמצא בדיוק על הגבול: 51 חומצות אמינו, קצת מעבר להגדרה המקובלת של "פפטיד" (בדרך כלל עד כ-50), אך מסווג באופן מסורתי כהורמון פפטידי בזכות אופן הייצור והפעולה הביולוגית שלו.
מי גילה את הרצף של אינסולין, ומתי?
פרדריק סנגר, יחד עם עמיתיו הנס טופי (1951) ואי.או.פי תומפסון (1953), פענחו את הרצף המלא של שתי השרשראות. זו הייתה הפעם הראשונה שרצף מלא של חלבון כלשהו פוענח, הישג שהוביל לפרס נובל לכימיה ב-1958.
מה ההבדל בין אינסולין מן החי לאינסולין רקומביננטי?
אינסולין מן החי מופק מלבלב של פרות או חזירים ודומה, אך לא זהה, לאינסולין אנושי. אינסולין רקומביננטי מיוצר על ידי חיידקים מהונדסים גנטית שמייצרים את הרצף האנושי המדויק, וזהו הסוג הנפוץ כיום ברפואה המודרנית.
מאמר זה נכתב למטרות מידע כללי והיסטוריה מדעית בלבד, ואינו מהווה ייעוץ רפואי. אינסולין הוא תרופה מאושרת ומצילת חיים הדורשת מרשם ומעקב רפואי צמוד, ואינה נמכרת באתר זה. כל שאלה בנוגע לאינסולין, לרבות מינון וטיפול בסוכרת, יש להפנות אך ורק לרופא/ה מוסמך/ת.
